En 1944 publicó la primera definición del síndrome de Asperger. Identificó un patrón de comportamiento y habilidades percibido predominantemente en varones. Este patrón incluía una ausencia de empatía, reducida habilidad para las relaciones sociales, conversaciones solitarias, un profundo interés a un cierto tema en especial y movimientos torpes. Asperger llamó a sus pacientes "pequeños profesores", debido a sus extensos conocimientos en su tema de interés particular.
Falleció el 21 de octubre de 1980 antes que su trabajo fuera debidamente reconocido. En el año 2006 se declara como Año internacional del síndrome de Asperger, al coincidir con el primer centenario del nacimiento de Hans Asperger.
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